El despertar del folículo: cómo reconstruir la señal que pone en marcha la vida

En los ovarios, el tiempo no transcurre igual que en el resto del cuerpo.

Desde el nacimiento, miles de folículos primordiales permanecen en reposo. Son pequeñas estructuras microscópicas que contienen un ovocito inmaduro —la célula que, algún día, podría convertirse en óvulo— rodeado por células de la granulosa. Estas células no son un simple envoltorio. Son su soporte, su entorno y su canal de comunicación con el resto del ovario.

La mayoría de esos folículos nunca llegará a activarse. Permanecerán en silencio y acabarán desapareciendo con el paso de los años. Solo unos pocos “despiertan” en cada ciclo vital y comienzan a crecer.

Ese despertar es uno de los momentos más decisivos de la biología reproductiva. Y durante décadas ha sido una de sus grandes incógnitas.

Hoy sabemos que el folículo no se activa por azar. Lo hace cuando recibe una señal muy concreta.

Las células de la granulosa producen una proteína llamada KITL (también conocida como “factor de células madre”), que actúa como mensajero. El ovocito, por su parte, posee en su superficie un receptor llamado c-KIT. Cuando KITL se une a ese receptor, se pone en marcha dentro del ovocito una cadena de señales bioquímicas que funcionan como un sistema de arranque interno.

Es como si alguien pulsara el interruptor que indica a la célula: “Es momento de crecer”.

Esa cadena de señales, conocida como vía PI3K–AKT–mTOR, regula procesos esenciales como el crecimiento celular y la supervivencia. Sin esa activación, el ovocito permanece en estado latente.

Cuando esa señal falta, el folículo no despierta.

En modelos experimentales con ratones que no pueden producir KITL debido a una mutación genética, los folículos primordiales no se activan. El resultado es infertilidad completa. Durante años se asumió que esa situación representaba una pérdida irreversible de función ovárica.

Pero un grupo de investigadores japoneses, liderado por K. Morohaku y K. Ogura, decidió plantear una pregunta distinta. En lugar de aceptar que el sistema estaba dañado sin remedio, se preguntaron si sería posible restaurar temporalmente esa señal perdida.

No modificar el ADN de forma permanente.
No reescribir el genoma.
Sino devolver al tejido la instrucción que le faltaba.

El estudio, publicado en Human Reproduction en 2025, aborda esta cuestión con una precisión experimental notable.

En lugar de intervenir sobre un ovario completo, los investigadores optaron por desmontarlo y reconstruirlo.

A partir de ovarios de ratonas recién nacidas, separaron cuidadosamente las células hasta obtener ovocitos y células somáticas viables. Después las cultivaron juntas en condiciones tridimensionales, donde espontáneamente volvieron a organizarse formando pequeñas estructuras esféricas que reproducían la arquitectura de un ovario neonatal.

Eran, en esencia, mini-ovarios.

Este modelo les permitió observar el proceso de activación folicular en un entorno controlado, sin las variables de un organismo completo. Era como recrear el ecosistema ovárico en un laboratorio y estudiar, paso a paso, qué hacía falta para que el folículo despertara.

La primera estrategia consistió en introducir temporalmente una copia funcional del gen Kitl utilizando un vector viral modificado y seguro, conocido como AAV8. Este tipo de vector no se integra de forma estable en el genoma. Actúa como un mensajero transitorio que permite que las células produzcan durante un tiempo la proteína que falta.

Cuando aplicaron este vector sobre los mini-ovarios del modelo infértil, las células comenzaron a producir KITL. La vía de activación interna del ovocito se reactivó. Los folículos empezaron a crecer.

Los ovocitos obtenidos maduraron, pudieron ser fecundados y dieron lugar a crías sanas y fértiles.

Es importante subrayarlo: no se modificó de forma permanente el ADN de los animales. Se restauró temporalmente una señal biológica.

En una segunda aproximación, los investigadores fueron todavía más directos. En lugar de introducir el gen, añadieron la proteína KITL ya formada al medio de cultivo.

El resultado fue similar. La señal interna se activó, los folículos crecieron y se obtuvieron ovocitos funcionales.

Este hallazgo refuerza una idea poderosa: en este contexto, la interacción entre KITL y su receptor c-KIT actúa como el interruptor central del despertar folicular.

El estudio no propone una terapia inmediata para humanos. Sus propios autores advierten que la extrapolación clínica es todavía prematura.

Lo verdaderamente relevante es que demuestra algo más profundo. El tejido ovárico conserva una capacidad de respuesta que puede reactivarse si se restituye la señal adecuada. El sistema no estaba destruido. Estaba en silencio.

Además, el modelo de mini-ovarios ofrece una herramienta experimental valiosísima. Permite estudiar con detalle cómo se comunican el ovocito y las células que lo rodean, cómo se inicia el crecimiento folicular y qué factores podrían modular ese proceso.

Durante años, la activación de los folículos primordiales ha sido una fase difícil de observar directamente. Ahora puede reproducirse en un entorno controlado.

Hay algo especialmente revelador en este trabajo. No se trata de “crear” fertilidad desde cero. Se trata de reconstruir un diálogo biológico interrumpido.

La activación folicular no es un fenómeno espontáneo ni misterioso. Es el resultado de una comunicación molecular precisa entre el ovocito y su entorno.

Al devolver esa conversación, los investigadores han demostrado que el despertar del folículo puede reproducirse en condiciones artificiales.

Y eso cambia nuestra forma de entender la biología ovárica.

No porque ofrezca una solución inmediata a la infertilidad humana, sino porque nos permite observar, con una claridad inédita, cómo comienza uno de los procesos más decisivos de la vida.